协和方案改善艾滋感染者免疫重建不全
“协和方案”改善艾滋感染者免疫重建不全 近日，第31届反转录病毒和机会染大会（CROI 2024）在美国召开。北京协和医院李太生教授团队的一项研究成果入选壁报，该研究发现以雷公藤多苷改构研制的国家I类新药羟基雷公藤内酯醇，对于长期抗病毒治疗后免疫重建不佳的艾滋病患者，可有效提升其CD4+T淋巴细胞计数水平。该研究成果向全球学者展示了解决HIV感染者免疫重建不全的“协和方案”。 在既往的研究中，李太生和团队发现，胸腺组织受病毒感染影响而功能低下是导致艾滋病患者免疫重建不全的原因之一。此外，患者体内慢性异常炎症，也造成了部分患者免疫重建失败。为改善免疫重建不全，国际上曾进行过多种药物尝试，如白介素2、氯喹等，临床均以失败告终。 雷公藤具有免疫调节和抗炎作用，长期以来被用于治疗关节炎等风湿免疫病。李太生教授团队既往发表的一项初步研究，18例免疫重建不全或免疫无应答患者（INRs）接受12个月的雷公藤提取物联合ART治疗，显示了良好的安全性，且观察到CD4+ T细胞计数平均增加 88 cells/μl，T细胞活化标志物减少。在转录和蛋白质组学研究中也发现，干扰素（IFN）信号通路上调是INRs的重要特征，而雷公藤中的主要生物活性成分雷公藤内酯醇，可以降低IFN信号通路的活性。 雷腾舒则是经过改构的雷公藤活性提取物（5R）-5-羟基雷公藤内酯醇（LLDT-8），具有免疫抑制活性和毒性降低的特征。《柳叶刀区域健康–西太平洋》发表李太生教授牵头开展的一项全国多中心随机对照Ⅱ期研究（NCT04084444）显示，接受高剂量LLDT-8、低剂量LLDT-8或安慰剂治疗的免疫重建不全患者中，CD4+ T细胞计数分别增加63 cells/μl、49 cells/μl、32 cells/μl，其中高剂量组的CD4+ T细胞改善显著优于安慰剂组。 在本次CROI大会上，李太生教授团队的刘晓笙博士进一步报道了一项研究成果，使用猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的恒河猴来模拟HIV感染者，以在体内动物模型和体外人类细胞实验中观察LLDT-8的免疫作用机制。 研究结果显示，LLDT-8能够显著缓解SIV感染恒河猴的CD8+T细胞激活比例（HLA-DR和CD38表达）；通过转录组时间序列分析以及基因集富集分析（GSEA），显示LLDT-8可下调恒河猴的增殖相关通路，包括E2F靶点、G2M检查点和有丝纺锤体通路；患者的转录组测序结果也验证了LLDT-8对于抑制免疫激活及细胞增殖通路的有效性；进一步的体外细胞实验证实了LLDT-8在抑制人类CD4+ T细胞和CD8+ T细胞增殖、活化（HLA-DR和CD38表达）、耗竭（PD-1表达）和IFN-γ产生方面的一致影响。该研究成果已经于近期发表于《国际免疫药理学》。 据了解，李太生教授团队长期致力于免疫重建不全问题的破解策略，除了上述体外和动物研究，初步的多中心随机对照Ⅱ期研究也验证了LLDT-8在改善CD4+T细胞计数方面的疗效和安全性。目前，该团队已经从临床前到临床，从体外到动物再到，对LLDT-8这一具有自主知识产权的I类化学新药构建了相对完整的循证医学证据链。李太生表示，期待未来能有进一步扩大样本的研究探讨以及更为细致的机制研究，为HIV感染者提供改善免疫重建不全的更优策略。
